Il ruolo del
virus Epstein Barr nella sclerosi multipla
GIOVANNI ROSSI
NOTE E
NOTIZIE - Anno XXII – 15 marzo 2025.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la
sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
La sclerosi multipla è
attualmente la più comune causa di disabilità non traumatica fra i giovani
adulti e, sebbene la sua natura di patologia infiammatoria, autoimmune,
demielinizzante e degenerativa con una imprescindibile componente genetica sia
nota e definita da lungo tempo, molti aspetti dell’eziopatogenesi richiedono
ancora di essere chiariti. Nonostante i significativi passi in avanti compiuti
dagli studi genetici e un certo miglioramento di efficacia delle terapie, siamo
ancora lontani dall’aver compreso come prevenirne lo sviluppo e come ottenere
una guarigione completa e definitiva, almeno delle forme nella cui eziologia i
fattori genetici giocano un ruolo di minore entità.
Attualmente la ricerca
continua ad essere focalizzata principalmente sulla natura di disturbo
autoimmune demielinizzante: per la parte adattativa del sistema immunitario,
linfociti B e T attivati in modo aberrante, e per la parte innata del sistema
immunitario, macrofagi attivati attaccano le guaine mieliniche dei cilindrassi
del sistema nervoso centrale; la demielinizzazione prodotta è seguita da morte
neuronica e attivazione diffusa di cellule gliali. Sappiamo che fin dai primi
studi sull’eziopatogenesi molecolare della sclerosi multipla è stato ipotizzato
un ruolo del virus di Epstein-Barr (EBV), e attualmente l’infezione da EBV è
considerata un prerequisito per lo sviluppo della patologia demielinizzante[1]. Ma il
motivo per cui il ruolo eziologico di EBV è stato trascurato per qualche
decennio è che solo una piccola percentuale di persone che hanno contratto
l’infezione da EBV sviluppano sclerosi multipla; dunque, l’interesse sperimentale
è stato maggiormente attratto dal ruolo concorrente di vari fattori genetici e
ambientali implicati nell’avvio della patogenesi . D’altra parte, l’EBV non è
l’unico microrganismo implicato, e l’agente eziologico della mononucleosi
infettiva (IM) ha sicuramente un ruolo. In chiave epidemiologica, sono
considerati “fattori di rischio” indipendenti, la IM sintomatica e un alto
titolo di anticorpi sierici contro l’antigene nucleare 1 di EBV (EBNA1). Tra
gli altri fattori di rischio, vi sono i livelli bassi di vitamina D, il fumo e
acclarati geni di rischio, incluso l’allele di classe II dell’HLA, HLA-DRB1*15:01,
da molti considerato il più significativo gene di rischio.
La maggior parte dei fattori
ambientali, incluso lo stile di vita, interagisce con i geni dell’HLA ritenuti
fattori genetici di rischio per la sclerosi multipla. Considerato che i geni
HLA di classe II regolano le cellule T CD4+, l’interazione con tali geni
suggerisce meccanismi di fattori ambientali agenti attraverso l’immunità
adattativa, proprio come i geni di rischio della sclerosi multipla. A un
livello molecolare, il collegamento tra EBV e sclerosi multipla non è completamente
definito.
Neda Sattarnezhad
e colleghi coordinati da Tobias V. Lanz hanno
dimostrato di recente che le risposte anticorpali contro la proteina virale EBV
antigene nucleare 1 (EBNA1) cross-reagiscono con le proteine cerebrali di
pazienti affetti da sclerosi multipla e contribuiscono alla malattia. Ora, i
ricercatori hanno condotto un nuovo studio in cui confermano, in un ampio
campione di pazienti di sclerosi multipla e volontari sani fungenti da
controllo, che la presenza di questi anticorpi aumenta il rischio della
malattia demielinizzante, e correlano questi anticorpi con il fattore di
maggior rischio genetico di sclerosi multipla. Sattarnezhad
e colleghi dimostrano che una combinazione multipla di anticorpi e fattori di
rischio genetico accresce in modo addizionale la probabilità di sviluppare la
malattia clinica.
(Sattarnezhad N. et al., Antibody
reactivity against EBNA1 and GlialCAM differentiates
multiple sclerosis patients from healthy controls. Proceedings
of the National Academy of Sciences USA 122 (11): e2424986122, March 18, 2025 – Epub
ahead of print doi: 10.1073/pnas.2424986122, 2025).
La
provenienza degli autori è
la seguente: Division of Immunology and Rheumatology,
Department of Medicine, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA (USA);
Department of Neurology, Veterans Affairs Palo Alto Health Care System, Palo
Alto, CA (USA); Neuroimmunology Unit, Department of Clinical Neuroscience,
Karolinska Institutet, Stockholm (Svezia); Neuroimmunology
Unit, Department of Clinical Neuroscience, Karolinska Institutet, Stockholm (Svezia); Department of Clinical Neuroscience, Therapeutic
Immune Design, Center for Molecular Medicine, Karolinska Institute, Stockholm (Svezia); Department of Neurology and Neurological Sciences,
Beckman Center for Molecular Medicine, Stanford University School of Medicine,
Stanford, CA (USA); Institute for Immunity, Transplantation, and Infection,
Department of Medicine, Stanford University School of Medicine, Stanford,
CA (USA); Unit of Occupational Medicine, Institute of Environmental
Medicine, Karolinska Institutet, Stockholm (Svezia); The
Geriatric Research, Education, and Clinical Center, Veterans Affairs Palo Alto
Health Care System, Palo Alto, CA (USA).
A beneficio del lettore non
specialista, si propone qui di seguito un’introduzione alla sclerosi multipla
prevalentemente tratta da un articolo scritto dal nostro presidente in
collaborazione con Diane Richmond[2] e da altri articoli più recenti[3]:
“Clinicamente la sclerosi multipla è
distinta in 5 forme principali: la remittente-recidivante, che è la più
frequente, la forma secondariamente progressiva, quella più rara che assume
subito andamento progressivo, la forma acuta[4]
e, infine, la sclerosi cerebrale diffusa[5].
Il sintomo iniziale in circa la metà dei pazienti è costituito da debolezza o
torpore in un arto o due: all’esame neurologico spesso il paziente riferisce
sintomi ad un solo arto ma si rilevano deficit, quali un Babinski positivo,
anche nell’arto controlaterale. Sono avvertite parestesie e sensazioni di avere
il tronco o un arto stretto da una fascia, verosimilmente per interessamento
delle colonne posteriori del midollo spinale. L’esame dei riflessi tendinei
inizialmente evidenzia ritardo di risposta che tende a mutare in iperattività.
In generale, le manifestazioni sintomatologiche variano secondo un’ampia gamma
di intensità, potendo essere sfumate o configurare vere e proprie paraparesi
spastiche o atassiche. In vari casi l’emergenza clinica assume il profilo di
una delle seguenti sindromi: 1) neurite ottica; 2) mielite trasversa; 3)
atassia cerebellare; 4) sindromi del tronco encefalico (vertigine, disartria,
diplopia, dolore o torpore faciale).
I dati su soggetti, etnie ed aree
geografiche più colpite hanno costituito inizialmente un’indicazione
orientativa per la ricerca sulle cause. La prevalenza maggiore è fra i
Caucasici in aree con temperature medie annuali basse, ma la malattia, sia pure
con una minima incidenza, è diagnosticata anche nei paesi tropicali. Fra i due
sessi è maggiormente colpita la donna con un rapporto di 2:1 o 3:1[6];
le ragioni di questa differenza sono ancora sconosciute, ma il dato accomuna la
sclerosi multipla a molte malattie autoimmuni[7].
Oggi, con stime epidemiologiche che
superano i 2 milioni di persone affette in tutto il mondo e una prevalenza di
1:1000[8],
non meraviglia che sia considerata la malattia neurologica più comune fra i
giovani adulti[9]. In
proposito, non possiamo dimenticare l’osservazione di Gilbert e Sadler che,
dopo aver descritto cinque casi di studio autoptico nei quali sono state
inaspettatamente scoperte le tipiche lesioni della sclerosi multipla in persone
ritenute asintomatiche per tutta la vita, concludono che la reale incidenza
potrebbe essere anche di tre volte maggiore di quella attualmente riconosciuta[10].
Eppure, fino agli anni Ottanta, ossia
fino a quando sono stati introdotti criteri diagnostici e metodi basati sulla
risonanza magnetica nucleare, in molti istituti neurologici la sclerosi
multipla è stata considerata alla stregua di una malattia rara. È ragionevole
supporre che una causa del basso numero di casi rilevati in quel periodo sia da
ascriversi a falsi negativi e a numerosi casi mai giunti all’osservazione
specialistica; tuttavia, non sono stati pochi i neurologi che hanno sospettato,
probabilmente in relazione ad ipotesi eziologiche con un ruolo preponderante
attribuito a fattori ambientali, che la malattia fosse rara in passato e si
fosse verificato un effettivo e notevole incremento di persone colpite in epoca
recente.
Ma, attingendo per informazioni a
documenti di valore ormai storico, abbiamo conferma di una frequenza tutt’altro
che bassa già nel passato, se con i limitatissimi mezzi diagnostici
dell’Ottocento i neurologi edotti della sua esistenza hanno potuto lasciarci
traccia di una discreta casistica[11].
All’inizio del diciannovesimo secolo la
malattia, poi denominata dai neurologi britannici disseminated sclerosis e da quelli francesi sclérose en plaques,
era già conosciuta, come si desume dalle accurate descrizioni pubblicate nel
tempo da Carswell, da Cruveilhier
e poi da Frerichs. È interessante notare che, solo
dopo quel periodo, si ebbe l’interessamento da parte di Jean-Martin Charcot, in
molte trattazioni indicato quale primo studioso di questa malattia. La ragione
di tale attribuzione è tuttavia facile da comprendere, se si considera che il
celebre chef de clinique
della Salpêtrière che attrasse a Parigi il giovane
Freud per i suoi studi sull’isteria, analizzò accuratamente ben 34 casi,
definendo nel 1868 aspetti anatomopatologici e clinici mai rilevati in
precedenza, e successivamente richiamò l’attenzione della comunità medica
internazionale istituendo una fondazione per lo studio della malattia[12].
Un’altra ragione dell’oblio toccato agli studi dei neurologi che avevano
preceduto Charcot è nella formulazione di ipotesi eziologiche erronee, talvolta
elaborate secondo concezioni che ci appaiono anacronistiche. Ad esempio, Cruveilhier, nel suo saggio pubblicato intorno al 1835,
ipotizzava all’origine della sclerosi multipla una soppressione della
sudorazione.
Da quell’epoca lontana, si sono compiuti
enormi progressi nella conoscenza dei processi patogenetici che portano dalle
lesioni focali demielinizzanti, alla sezione degli assoni e alla perdita dei
neuroni con i deficit neurologici delle fasi avanzate e delle forme
progressive, ma quanto alle cause della sclerosi multipla sappiamo poco più di
allora e, soprattutto, troppo poco in rapporto alla responsabilità che
ricercatori e medici sentono di fronte ad una sofferenza che in un numero
crescente di persone chiede di essere alleviata se non eliminata.
Numerosi dati suggeriscono l’influenza
di fattori ambientali sulla possibilità di sviluppare la malattia[13].
Studi sui flussi migratori indicano che il rischio di ammalarsi di sclerosi
multipla è maggiore in coloro che abbiano vissuto in aree ad alta prevalenza
della patologia prima della pubertà. Altre osservazioni riportano dei picchi di
incidenza in riferimento ad un determinato luogo o ad un periodo particolare,
suggerendo l’importanza di una variabile temporale. Simili profili di
distribuzione possono far pensare ad infezioni, a fattori nutrizionali o a tossicità
chimica.
L’ipotesi seguita dalle più numerose e
intense indagini sperimentali è stata quella virale, con studi condotti sui
virus di Epstein-Barr, Herpes simplex 1 e 2, HHV6, Varicella zoster e altri
agenti eziologici degli esantemi dell’infanzia. Gran parte dell’interesse per
l’ipotesi virale è derivato dal rischio di encefalomielite acuta disseminata
che segue infezioni virali e dalla prevalenza di sieropositività a virus come
quello di Epstein-Barr nelle persone affette da sclerosi multipla.
Anche alcuni risultati di studi volti ad
accertare il ruolo di fattori ambientali hanno contribuito a confermare
l’importanza della ricerca sull’eziologia genetica, nonostante siano sempre
mancate evidenze per una ereditarietà mendeliana[14].
La diversa prevalenza fra gruppi etnici e la già ricordata differenza nella
concordanza fra gemelli monozigoti e gemelli dizigoti hanno costituito fattori
determinanti. Più recentemente l’analisi estesa all’intero genoma del
polimorfismo di singoli nucleotidi ha identificato numerosi loci genici
associati ad accresciuto rischio di malattia nella popolazione generale[15].
Molti polimorfismi mappano geni o loci genici associati con la regolazione
immunitaria. Una forte associazione rilevata qualche anno fa è quella con
l’HLA-DRB1 sul cromosoma 6p21, che sembra dar conto del 16-60% di
suscettibilità genetica allo sviluppo della malattia. Il prosieguo della
ricerca sta identificando un numero sempre crescente di loci genici
verosimilmente legati alla possibilità di sviluppare un disturbo neurologico
clinicamente rilevante, pertanto l’opinione più seguita fra i genetisti è che,
se si dimostrerà che la sclerosi multipla è in senso stretto una malattia
genetica, sarà definita come un disturbo complesso nel quale molti geni
polimorfici interagenti hanno una bassa penetranza ed esercitano un piccolo
effetto sul rischio patologico complessivo[16]”[17].
Neda Sattarnezhad
e colleghi avevano in precedenza descritto il mimetismo molecolare tra il
fattore di trascrizione dell’EBV EBNA1 e tre proteine del sistema nervoso
centrale umano: 1) anoctamina-2 (ANO2), 2) alfa-B cristallina (CRYAB), 3)
molecola di adesione cellulare gliale (GlialCAM).
Ora, i ricercatori hanno indagato le risposte anticorpali contro EBNA1 e GlialCAM in un grande campione di 650 pazienti affetti da
sclerosi multipla e 661 volontari fungenti da controllo, e hanno comparato
queste alle risposte contro CRYAB e ANO2.
La sperimentazione ha
confermato che elevate risposte IgG contro EBNA1 e tutti e tre gli antigeni
mimetici del sistema nervoso centrale sono associate ad alto rischio di
sclerosi multipla. Esperimenti di blocco hanno confermato la presenza di
anticorpi cross-reattivi e di mimetismo molecolare tra EBNA1 e GlialCAM, e le associate risposte anticorpali contro le
regioni peptidiche adiacenti di GlialCAM suggeriscono
una diffusione di epitopi.
Le risposte anticorpali
contro EBNA1, GlialCAM, CRYAB e ANO2 sono elevate nei
pazienti di sclerosi multipla portatori del principale allele di rischio HLA-DRB1*15:01,
e combinazioni di HLA-DRB1*15:01 con anticorpi anti-EBNA1 e anti-GlialCAM accrescono il rischio significativamente con
effetto sommatorio. Inoltre, la reattività anticorpale contro più di un peptide
EBNA1 e più di una molecola mimetica del sistema nervoso centrale aumenta il
rischio di malattia in modo significativo anche se modesto.
In conclusione, Sattarnezhad e colleghi dimostrano che il mimetismo
molecolare tra EBNA1 e GlialCAM è probabilmente un
importante meccanismo molecolare che contribuisce alla patologia della sclerosi
multipla.
L’autore della nota ringrazia
la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle
recensioni di
argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Giovanni Rossi
BM&L-15 marzo 2025
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La Società
Nazionale di Neuroscienze BM&L-Italia, affiliata alla International Society
of Neuroscience, è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze,
Ufficio Firenze 1, in data 16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come
organizzazione scientifica e culturale non-profit.
[1]
K. Bjornevik et al., Longitudinal analysis reveals
high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis. Science
375, 296-301 2022.
[2] Note e Notizie 11-06-16
Trovata la prima mutazione che spiega la sclerosi multipla.
[3] Note e Notizie 20-04-24 Il
ruolo di SCFA intestinali nella sclerosi multipla; Note e Notizie 20-04-24 Nella
sclerosi multipla scoperti eventi di comunicazione fra cellule.
[4] Malattia di Marburg e sclerosi
multipla tumefattiva.
[5] Malattia di Schilder e sclerosi
concentrica di Balo.
[6] Per la ratio
2:1, v. Bradl M. & Lassmann H., Multiple Sclerosis, in Neuroglia (Kettenmann
& Ransom, eds), p. 785, Oxford University Press, New York (USA), 2013; per
la ratio 3:1, v. Adams and Vicrtor’s Principles of Neurology, Tenth Edition, p. 917,
McGraw Hill, 2014.
[7] D’altra parte la
demielinizzazione si associa a malattie autoimmuni, quali SLE, malattia di Sjogren e sindromi correlate.
[8] La prevalenza media di 1:1000
abitanti in Nord America ed Europa Centro-Settentrionale comprende stime come
quelle di Mayr nel Minnesota di 177 casi per 100.000 (Olmstead
County) e di 30/80 per 100.000 in Nord USA e Europa. Invece, nel meridione di
USA ed Europa, la prevalenza è da 6 a 14 per 100.000. Nelle aree tropicali è
rara con una prevalenza sempre inferiore all’unità per 100.000 abitanti (Cfr.
Adams & Victor’s, p. 917, McGrawHill, 2014).
[9] Spesso diagnosticata fra i 20 e
i 40 anni: si vedano le righe introduttive in Note e Notizie 06-02-16 Nella sclerosi multipla un sorprendente
comportamento delle cellule NK; Cfr. Bradl M. & Lassmann
H., Multiple Sclerosis,
in Neuroglia (Kettenmann
& Ransom, eds), p. 785, Oxford University Press,
New York (USA), 2013.
[10]
Cfr. Adams and Vicrtor’s Principles of Neurology, Tenth Edition, p. 917, McGraw Hill, 2014.
[11]
Compston A., Lassmann H., McDonald I., The history of
multiple sclerosis, pp. 69-112 in McAlpine’s
Multiple Sclerosis 4th ed. Churchill
Livingstone, New York 2006.
[12] Questa iniziativa, a un secolo
di distanza, ispirò Rita Levi-Montalcini per la costituzione dell’AISM.
[13]
Compston A. & Cole A. Multiple Sclerosis. Lancet 372, 1502-1517,
2008. Cfr. Staugaitis S. M. & Trapp B. D.,
Diseases Involving Myelin, pp. 691-704 in Basic
Neurochemistry (Brady, Siegel, Albers, Price), AP, Elsevier, 2012.
[14]
V. nota 10.
[15]
Cfr. Australia and New Zealand Multiple Sclerosis Genetics Consortium (ANZgene), 2009; De Jager et al. Nature 41, 776-782, 2009.
[16] Staugaitis
S. M. & Trapp B. D., op. cit., p.
696.
[17] Note e Notizie 11-06-16
Trovata la prima mutazione che spiega la sclerosi multipla.